Harvard-Forscher helfen, das Geheimnis des Schlafes zu lüften

Neue Schlafforschungen haben überraschende Zusammenhänge zwischen Gehirn und Darm aufgedeckt.

Schlaf ist für menschliche Aktivitäten von größter Bedeutung – selbst ein Schlafmangel in einer einzigen Nacht kann unsere kognitiven Funktionen, unsere Reaktionsfähigkeit und unsere tägliche Gesamtleistung beeinträchtigen. Trotz seiner entscheidenden Rolle für Gesundheit und Überleben ist das wissenschaftliche Verständnis des Schlafs noch unvollständig.

Betreten Sie Dragana Rogulja, einen Neurowissenschaftler auf seiner Suche nach der grundlegenden Biologie des Schlafs.

Als selbsternannte Nachzüglerin der Wissenschaft fühlt sich Rogolja von Fragen angezogen, die sie für „im Großen und Ganzen interessant und auf menschlicher Ebene leicht verständlich“ hält.

Eine dieser Fragen… Was passiert, wenn wir schlafen?

Für Rogolga, außerordentlicher Professor für Neurobiologie am Blavatnik Institute der Harvard Medical School, ist ein interessanter Aspekt des Schlafs der Verlust des Bewusstseins und der damit verbundenen Wahrnehmung, wenn die Außenwelt verschwindet und die Innenwelt die Oberhand gewinnt.

In einem Gespräch mit Harvard Medicine News ging Rogolja ausführlich auf ihre Schlafforschung ein, bei der sie mithilfe von Fruchtfliegen und Mäusen erforscht, warum wir Schlaf brauchen und wie wir uns im Schlaf von der Welt abkoppeln.

Harvard Medicine News: Was untersuchen Sie im Zusammenhang mit Schlaf?

Rogolja: Es gibt zwei Hauptfragen, denen mein Labor in den letzten Jahren nachgegangen ist. Der erste Grund ist, warum Schlaf so wichtig für das Überleben ist. Warum wirst du nicht allzu lange danach buchstäblich sterben, wenn du nicht schläfst? Die andere Frage ist, wie sich Ihr Gehirn beim Einschlafen von der Umgebung trennt.

Wie wird verhindert, dass Reize im Schlaf Ihr Gehirn erreichen? Die Erhöhung der Reizschwelle ist für den Schlaf von entscheidender Bedeutung, und wir möchten verstehen, wie diese Barriere um das Gehirn herum aufgebaut ist. Der Schlaf ist ein einheitlicher Zustand, aber er scheint aus mehreren Komponenten zu bestehen, die durch separate Mechanismen reguliert werden. Wir wollen diese Mechanismen verstehen.

HMNews: Wie hat Ihre Forschung Ihre Einstellung zum Schlaf verändert?

Rogolga: Lange Zeit haben sich Wissenschaftler von dem Prinzip leiten lassen, dass Schlaf Gehirn, Gehirn und Gehirn ist. Daher hat sich die Forschung weitgehend auf das Gehirn konzentriert, um nach den Gründen zu suchen, warum Schlaf zum Überleben notwendig ist. Mittlerweile ist uns jedoch bewusst, dass Schlaf zwar etwas für das Gehirn ist, aber nicht nur für das Gehirn. Schlafen ist ein sehr altes Verhalten, das unserer Meinung nach auf die ersten Tiere zurückgeht. Diese Tiere hatten kein Gehirn. Sie hatten einfach ein sehr einfaches Nervensystem.

Als dann die Tiere anspruchsvoller wurden, entwickelten sich auch die mit dem Gehirn verbundenen Schlafobjekte. Forscher haben jedoch in die Gehirne von Tieren geschaut, die unter Schlafmangel leiden, um die Todesursache herauszufinden, aber sie haben nichts gefunden. Andererseits zeigen klinische Daten, dass Schlafmangel beim Menschen zu allen möglichen Krankheiten im Körper führt. Für uns deutet dies wirklich darauf hin, dass es beim Schlaf um mehr als nur das Gehirn geht.

Unsere Forschung zeigt uns, dass wir beim Schlafen aufhören müssen, das Gehirn getrennt vom Körper zu betrachten. Ich bin immer noch beeindruckt davon, wie sehr Neurowissenschaftler glauben, das Gehirn sei dem Körper überlegen und stehe an der Spitze der Hierarchie. Um die größten Rätsel der Neurowissenschaften zu lösen, müssen wir einen integrierteren Ansatz verfolgen, was mein Labor für den Schlaf versucht.

Wir haben herausgefunden, dass wir wirklich an den gesamten Körper denken müssen, um den Schlaf zu verstehen. Und das macht Sinn. Wenn Sie schlafen gehen, entspannen sich Ihre Muskeln und die Durchblutung verändert sich. Natürlich betrifft es den gesamten Körper.

HMNews: Welche Tools verwenden Sie, um den Schlaf zu untersuchen?

Rogulja: In der Vergangenheit wurde viel Schlafforschung am Menschen durchgeführt, aber diese Experimente sind in der Regel begrenzt und beschreibend, da man keine wirklichen Experimente am Menschen durchführen kann. Doch in den letzten zweieinhalb Jahrzehnten haben Wissenschaftler herausgefunden, dass Fruchtfliegen schlafen. Und kürzlich haben wir entdeckt, dass die Gene, die den Schlaf bei Fliegen regulieren, bei Mäusen konserviert sind.

Als ich mein Labor eröffnete, verwendeten wir nur Fruchtfliegen als Modellsystem zur Untersuchung des Schlafs, aber seitdem konnten wir auch ein Mausmodell erstellen. Mit Fruchtfliegen können wir viele Hypothesen schnell testen und große, unvoreingenommene genetische Tests durchführen. Anschließend können wir testen, was wir bei Mäusefliegen entdeckt haben, die dem Menschen sehr ähnlich sind.

HMNews: Auf Ihr 2020 Zelle In Ihrer Arbeit haben Sie sich mit der Frage beschäftigt, warum Schlaf so wichtig für das Überleben ist. was ist die Antwort?

Wir fanden heraus, dass die Fruchtfliegen, die weniger schliefen, eine kürzere Lebensdauer hatten: Wir sahen einen Zusammenhang: Je mehr Schlaf die Fliegen verloren, desto schneller starben sie. Interessanterweise war das Muster des Schlafentzugs nicht signifikant. Entscheidend ist die Menge an verlorenem Schlaf. Es scheint einen Wendepunkt zu geben, an dem Schlafmangel mit dem Tod in Verbindung gebracht wird, was uns zeigt, dass im Körper möglicherweise etwas Bestimmtes vor sich geht und nicht allgemeiner Verschleiß vorliegt.

Um dies weiter zu untersuchen, färbten wir verschiedene Organe von Fliegen, denen der Schlaf entzogen wurde, auf Marker für Zellschäden. Wir fanden heraus, dass es im Darm zu einem Anstieg der Redoxmoleküle kam und der Redoxpeak mit dem Wendepunkt korrelierte, an dem die Fliegen zu sterben begannen. Wir haben diesen Befund bei Mäusen bestätigt, denen der Schlaf entzogen war. Aber als wir Fliegen, denen der Schlaf entzogen war, Antioxidantien verabreichten oder Antioxidantien-produzierende Gene im Darm aktivierten, stellten wir fest, dass die Fliegen mit wenig oder gar keinem Schlaf überleben konnten, was darauf hindeutet, dass der Darm ein wirklich wichtiges Ziel für den Schlaf ist.

HMNews: Gibt es mögliche Anwendungen für den Menschen?

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass wir möglicherweise den Auswirkungen von Schlafmangel entgegenwirken können, wenn wir oxidativen Stress im Darm verhindern können. Dies ist wichtig, da so viele Krankheiten mit einer Darmfunktionsstörung verbunden sind und viele der Krankheiten, die entstehen, wenn Sie nicht genug Schlaf bekommen, tatsächlich die Folge einer Darmschädigung sein können. Wir beginnen jetzt darüber nachzudenken, wie wir oxidativen Stress im Darm aufgrund von Schlafmangel beim Menschen diagnostizieren können. Wir möchten „schluckbare Tabletten“ entwickeln – Tabletten oder Tabletten, die Sie schlucken können und die über den Redoxzustand in Ihrem Darm berichten, beispielsweise durch eine Veränderung der Farbe Ihres Stuhls.

Wir suchen auch nach Biomarkern: Molekülen, die bereits im Körper zirkulieren und auf schlechten Schlaf und Darmoxidation hinweisen. Ich habe Kliniker in meinem Labor, die Mäuse unter Schlafentzug charakterisieren, um nach solchen Biomarkern zu suchen. Wir haben bereits einige Moleküle, die vielversprechende Marker für Antioxidantien sind, und diese scheinen durch Antioxidantientherapien abzunehmen. Letztendlich könnte es möglich sein, orale Nahrungsergänzungsmittel zu entwickeln, um die durch Schlafmangel verursachte Oxidation im Darm umzukehren.

HMNews: Sie haben gerade eine neue Forschungsarbeit veröffentlicht Zelle Erforscht, wie sich das Gehirn während des Schlafs von der Umwelt trennt. Erzählen Sie uns mehr.

Bisher wussten wir darüber fast nichts. Es war nicht klar, ob es einen Ort im Gehirn gibt, an dem alle Sinnesinformationen während des Schlafs abgeschwächt werden, oder ob es viele solcher Orte gibt. Werden beispielsweise Berührung und Temperatur im Schlaf auf die gleiche Weise verarbeitet? Iris Titos, eine Postdoktorandin in meinem Labor, hat ein System entwickelt, das Fruchtfliegen mit leichten, mittleren oder hohen Vibrationspegeln versorgen kann.

Wenn Sie Vibrationen mit geringer Intensität verwenden, wachen normalerweise nur sehr wenige Fliegen auf, und wenn Sie Vibrationen mit hoher Intensität verwenden, reagieren fast alle Fliegen. Als nächstes führten wir ein groß angelegtes Screening durch, um die Gene zu identifizieren, die steuern, wie leicht Fliegen geweckt werden – Gene, die das Aufwecken von Fliegen erleichtern, und Gene, die es Fliegen grundsätzlich ermöglichen, während eines Erdbebens zu schlafen.

HMNews: Was hat das genetische Screening ergeben?

Die Bildschirmergebnisse waren sehr interessant. Wir haben ein Gen identifiziert, das für ein Molekül namens CCHa1 kodiert. Als wir den Fliegen CCHa1 entzogen, wachten sie sehr leicht auf – statt 20 Prozent wachten bei einem bestimmten Vibrationsniveau 90 Prozent auf.

Obwohl CCHa1 sowohl im Nervensystem als auch im Darm vorhanden ist, konnten die Fliegen nur dann leichter geweckt werden, als wir es im Darm aufgebraucht hatten. Die Zellen im Darm, die CCHa1 produzieren, werden enteroendokrine Zellen genannt. Tatsächlich haben sie viele Eigenschaften mit Neuronen gemeinsam und können sich sogar mit Neuronen verbinden und mit ihnen kommunizieren. Diese Zellen sind dem Darminneren zugewandt und „schmecken“ den Darminhalt.

Wir fanden heraus, dass je höher die Proteinkonzentration in der Nahrung ist, desto mehr CCHa1-Darmzellen produziert werden. Dieses Molekül wandert dann vom Darm zum Gehirn, wo es Signale an eine kleine Gruppe dopaminerger Neuronen sendet, die auch Informationen über die Schwingungen erhalten.

Diese Neuronen produzieren Dopamin, das normalerweise die Erregung steigert, in diesem Fall jedoch die Erregung unterdrückt. Die Vibrationen dämpfen die Aktivität dopaminerger Neuronen, wodurch die Fliegen leichter aufwachen. CCHa1, das vom Darm produziert wird, schützt dopaminerge Neuronen im Wesentlichen vor Vibrationen, sodass Fliegen die Umwelt weniger wahrnehmen und tiefer schlafen können.

Wir fanden auch heraus, dass der CCHa1-Weg zwar wichtig für die Übertragung mechanosensorischer Informationen ist, aber keinen Einfluss darauf hat, wie leicht Fliegen aufwachen, wenn sie Hitze ausgesetzt werden, was darauf hindeutet, dass verschiedene sensorische Modalitäten wie Vibration und Temperatur diskret sein können. Schließlich zeigten wir, dass eine proteinreiche Ernährung auch die Schlafqualität bei Mäusen verbesserte und sie widerstandsfähiger gegen mechanische Störungen machte. Wir testen nun, ob bei Mäusen ein ähnlicher Signalweg beteiligt ist.

HMNews: Was sagen Ihnen diese Ergebnisse?

Nun, aus anderen Untersuchungen wissen wir, dass Tiere, wenn sie hungern, den Schlaf unterdrücken, um nach Nahrung zu suchen. Wenn sie hingegen gesättigt sind, und insbesondere wenn sie mit Protein gesättigt sind, neigen sie dazu, mehr zu schlafen. Nun haben wir gezeigt, dass die Tiere bei mehr Eiweiß in der Nahrung auch tiefer schlafen und weniger reaktionsschnell sind. Dies deutet darauf hin, dass die Tiere, wenn sie nicht auf Futtersuche sind, sich von der Umgebung abgrenzen und sich irgendwo zum Schlafen verstecken können, was möglicherweise sicherer ist. Im weiteren Sinne legt unsere Studie nahe, dass Ernährungsgewohnheiten die Schlafqualität beeinflussen. Wir können diesen Zusammenhang nun beim Menschen untersuchen, um zu verstehen, wie die Ernährung manipuliert werden kann, um den Schlaf zu verbessern.

HMNews: Gibt es etwas über den Schlaf, das die Leute Ihrer Meinung nach oft missverstehen?

Rogolja: Ich denke, die Menschen müssen sich darüber im Klaren sein, dass das, was wir fühlen, und das, was in unserem Körper passiert, nicht dasselbe sein muss. In unserer Forschung haben wir herausgefunden, dass es möglich ist, das Gefühl der Schläfrigkeit vom Schlafbedürfnis zu trennen – manche Tiere, denen der Schlaf entzogen ist, fühlen sich nicht unbedingt schläfrig, was wir daran erkennen können, dass sie nicht regelmäßig geschlafen haben um danach den Schlaf nachzuholen. Der Entzug hörte auf, aber diese Tiere starben an Schlafmangel.

Das bedeutet, dass Schlafmangel auch dann negative Auswirkungen auf unseren Körper haben kann, wenn wir uns selbst dazu verleiten, uns nicht schläfrig zu fühlen. Wenn Sie beispielsweise eine Substanz zu sich nehmen, die Sie wach macht, kommt es in Ihrem Darm zu derselben Oxidation .

Die Leute sagen vielleicht, dass sie mit nur ein paar Stunden Schlaf pro Nacht einverstanden sind, aber sie meinen nur, dass sie den Tag überstehen. Ihr Körper registriert immer noch Schlafmangel. Aufgrund von Schlafmangel können wir nicht wirklich wissen, was in unserem Körper vor sich geht, und wir brauchen wahrscheinlich mehr Schlaf, als wir denken.

Referenzen: „Im Darm abgesondertes Peptid verhindert Schlaferregung“ von Iris Titus, Aline Yoginovich, Alexandra Vaccaro, Keshi Nambara, Pavel Gorelik, Ofer Mazur und Dragana Rogolja, 22. März 2023, hier verfügbar. Zelle.
DOI: 10.1016/j.cell.2023.02.022

Referenz: „Schlafmangel kann durch Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies im Darm zum Tod führen“ von Alexandra Vaccaro, Yusuf Kaplan-Durr, Keshi Nambara und Elizabeth A. Paulina, Cindy Lane und Michael E. Zelle.
DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.049

Zu den weiteren Autoren des Cell-Artikels 2023 gehören Alen Juginović, Alexandra Vaccaro, Keishi Nambara, Pavel Gorelik und Ofer Mazor von HMS.

Die Forschung wurde von der New York Stem Cell Foundation unterstützt Nationales GesundheitsinstitutPew Scholars-Programm für biomedizinische Wissenschaften.